2001 gab sie ihr Debüt auf der Opernbühne in Monteverdis »L’Orfeo« und betrat damals bereits den erfolgreichen Weg, auf dem sie bis heute Publikum wie Presse überzeugt: Die amerikanische Sopranistin Amanda Forsythe wird insbesondere für ihre Interpretationen von Barockmusik bewundert und hat mit dem Boston Early Music Festival Orchestra Opern von Campra, Steffani, Pergolesi, Händel, Charpentier und Monteverdi gesungen, von denen viele auf Tonträgern erhältlich sind. Sie sang die Eurydike in der 2015 mit einem Grammy ausgezeichneten Aufnahme von Charpentiers »La Descente d'Orphée aux Enfers« beim Boston Early Music Festival (BEMF) und erntete viel Beifall für ihre Alben mit Händel-Arien mit Apollo's Fire und für Glucks »Orfeo« mit Philippe Jaroussky.
Opernengagements führten sie u. a. an das Royal Opera House, Covent Garden, zum Rossini Opera Festival in Pesaro und an die großen Häuser in Genf, München, Seattle, Rom, Berlin und Philadelphia. Weitere Höhepunkte ihrer Karriere waren Konzerte mit dem Boston Symphony Orchestra unter Andris Nelsons, dem Los Angeles Philharmonic Orchestra unter Susanna Mälkki, der Accademia Nazionale di Santa Cecilia unter Sir Antonio Pappano, dem Chicago Symphony Orchestra unter Nicholas Kraemer, dem Monteverdi Choir and Orchestra unter Sir John Eliot Gardiner und der Philharmonia Baroque unter Nicholas McGegan. In der Saison 2022/2023 singt Amanda Forsythe erneut bei den New Yorker Philharmonikern in Bachs Matthäus-Passion, gestaltet beim BEMF die Eolie in Desmarests »Circé« und nimmt mit dem Ensemble zwei neue Alben auf.